Раковый чек-пойнт: как иммунотерапия позволяет побеждать болезнь
Тем не менее иммунотерапия рака стоит в этом ряду особняком и по революционности, возможно, может сравниться с изобретением ЭКО.
Фундаментальный интерес
Лауреаты работали независимо друг от друга: Хондзё — в Киотском университете, а Эллисон — в Калифорнийском университете в Беркли, и оба изначально занимались фундаментальной иммунологией. Это значит, что они изучали иммунитет в отрыве от конкретных практических применений. Еще до получения Нобелевской премии Эллисон подчеркивал в своих лекциях необходимость поддержки такого рода «бесцельных», движимых интересом к познанию мира исследований грантовыми фондами — без них невозможны практические работы.
Иммунная система — наша естественная защита от болезней, ее фундаментальная особенность — умение отличать своих от чужих перед тем, как уничтожать чужих. Науке было известно, что за распознавание врага отвечают Т-клетки иммунной системы — около 100 млн разных Т-клеток путешествуют по нашему телу и ищут чужеродные образования. Чтобы избежать ошибки в работе рецептора и не нападать на своих, у Т-клеток, как оказалось, есть две системы, простым языком ученые называют их в терминах автолюбителя — газ и тормоз.
Джеймс Эллисон обнаружил, что белок CTLA-4 Т-клетки работает как тормоз — он взаимодействует с «ускорителем» и лишает иммунитет возможности действовать. Независимо от Эллисона в 1991 году в Хондзё обнаружил белок PD-1 с аналогичной функцией. Чтобы понять функцию белка, используются модельные животные. Хондзё вывел мышек без PD-1, и поначалу они были вполне нормальными. Однако с возрастом они стали страдать аутоиммунными заболеваниями — вроде ставшей знаменитой благодаря доктору Хаусу красной волчанки. То есть иммунная система без PD-1 становилась слишком агрессивной и нападала на клетки своего организма — именно таков механизм аутоиммунных заболеваний. Тогда Хондзё понял, что PD-1 — это схожий с CTLA-4 иммунный тормоз. По-английски его называют checkpoint — контрольная точка, которую иммунитету нужно пройти, чтобы включить механизм уничтожения идентифицированной мишени. Лечение на основе этой идеи получило название «чек-пойнт терапии».
Иммунитет против рака
Очевидным применением найденного открытия были как раз аутоиммунные заболевания. Однако тут лауреаты проявили необходимую настоящим большим ученым фантазию. Ведь есть ситуация, когда нужно направить иммунитет против клеток нашего тела. Это рак. Раковые клетки — это не «гости», это мутировавшие клетки самого человека. Мутации происходят постоянно, но у организма есть механизмы избавления от заболевших клеток. Клетка-мутант становится раковой именно тогда, когда приобретает способность обходить защитные барьеры. В частности, раковые клетки умеют маскироваться от иммунной системы. Эллисон предположил, что эта маскировка активирует иммунный тормоз, и разработал антитело, которое блокировало его. Гипотеза о том, что эта блокировка высвободит Т-клетки и позволит им бороться с раковыми клетками, была подтверждена в 1994 году экспериментом на мышах в лаборатории Эллисона в Беркли. Аналогичный путь прошел Хондзё, но белок PD-1 оказался более эффективным и давал меньше побочных реакций.
Как известно, есть три традиционных направления лечения рака. Первое — хирургическое удаление. Оно возможно, когда опухоль локализована в одном отдельном органе, то есть так не вылечишь рак крови и некоторые типы рака мозга. Кроме того, часто сам орган сохранить не удается. Второе направление — лучевая терапия, это воздействие на раковые клетки тем или иным типом излучения. Работа здесь идет вокруг того, как направить излучение именно на раковые клетки, распознать их, чтобы не повредить здоровые. Обычно такое повреждение происходит. Третье направление — различные варианты химиотерапии.
«Традиционная химиотерапия — это введение цитотоксических лекарств, которые убивают клетки. Они лучше убивают раковые клетки, но также убивают и другие клетки, с этим связаны тяжелые побочные эффекты. Такая терапия все равно играет и будет играть огромную роль. Есть развитие этого метода — антительная терапия. Антитела распознают раковые клетки, задерживаются на них и затем либо поражают их, либо задерживают на них лекарство, делая его работу более выборочной», — говорит профессор Александр Кабанов, директор Центра наномедицины при Университете Северной Каролины в Чапел-Хилл.
Иммунотерапия тоже основана на лекарствах, но действуют они совсем иначе. «Мы воздействуем не на раковые клетки, а на иммунитет пациента, снимая блок с его Т-клеток», — поясняет Кабанов нобелевское открытие.
Путь лекарства
Идея, высказанная в сделанной на государственные деньги работе, принадлежит всем. Ее внедрение в клиническую практику начинается с патентования и может вестись авторами открытия, однако может и совершенно другими людьми. Фармацевтические и биотехнологические компании — крупные и стартапы — обладают связями с больницами, материальной базой и прочей инфраструктурой, чтобы сделать одобренное лекарство из красивой идеи. Поэтому то, для каких именно видов рака быстрее появится в клинической практике работающее лекарство, зависит от прагматических соображений. Компаниям, чтобы получить одобрение на производство лекарства, нужно показать его преимущества перед уже применяемой терапией и приемлемость возникающих побочных эффектов, причем сделать это на статистически удовлетворительном количестве пациентов.
Для этого отбирают больных средней степени тяжести. Вероятность помочь человеку, прогноз жизни которого составляет месяцы, мала. А наблюдать значимый эффект у пациентов, которые и на существующей терапии проживут пять лет и больше, — долго и сложно. Поэтому идеальным вариантом будут люди, которые без новой терапии прожили бы меньше года. Трехлетняя выживаемость пациентов с меланомой после анти-CTLA-4 терапии составила 37%, анти-PD-1 — 56%, комбинированной — 68%. Это очень много, для некоторых пациентов даже используют термин «излечение», хотя он и не слишком научный — принято говорить о ремиссии и ее длительности.
В 2011 году в США было одобрено первое CTLA-4 чек-пойнт лекарство — для неоперабельной метастазирующей меланомы. В дальнейшем стали разрабатываться препараты, снимающие блок с PD-1, либо, наоборот, воздействующие на его «ответную часть» PD-L1, которой раковая клетка маскируется от PD-1 (для CTLA-1 пока такого белка не найдено). В 2014 году было одобрено еще два лекарства от меланомы, одно — от рака легких, одно — от рака почек. В 2016 году последовали ходжкинская лимфома, мочевой пузырь, а потом развитие стало лавинообразным, — в США и Китае уже не хватает пациентов, чтобы тестировать новые варианты иммунотерапии. Причем по этому списку нельзя судить о внутренних ограничениях метода — просто по меркам клинических испытаний времени прошло совсем немного. «До многих возможных применений просто не дошли — c получения первых разрешений прошло три-четыре года — говорит Дмитрий Мадера, руководитель лаборатории молекулярной генетики компании BIOCAD. — Во всяком случае многие до сих пор «не одобренные» типы рака (яичников и груди, например) показывают повышенную экспрессию PD-L1, что напрямую указывает на возможность использования чек-пойнт ингибиторов и в этих типах рака».
Оценка рисков
Но, как и любая терапия такого тяжелого заболевания, чек-пойнт метод не лишен побочных эффектов. Они связаны с тем, поясняет онколог, резидент Высшей школы онкологии Полина Шило, что иммунная система начинает работать без тормозов и атакует не только опухолевую ткань, но и здоровые органы, вызывая так называемое аутоиммунное поражение. Поэтому наличие активного аутоиммунного заболевания, например ревматоидного артрита или системной красной волчанки, может стать серьезным ограничением в применении этих препаратов.
«У ряда пациентов возникают проблемы с иммунной системой, колит, нарушения работы печени, в некоторых случаях пневмония. Несмотря на это, иммунотерапия является сегодня наиболее эффективным способом повышения естественной защиты организма от рака», — говорит профессор Николай Барлев, заведующий лабораторией регуляции экспрессии генов Института цитологии РАН в Санкт-Петербурге.
У части пациентов терапия, к сожалению, не будет работать вообще: некоторые раковые клетки могут проявить особенную ловкость в уходе от иммунитета, даже усиленного. Противопоказанием для иммунотерапии является беременность, потому что плод использует ровно те же механизмы «ухода» от иммунитета матери и не выживет при применении таких лекарств.
Ситуация в России
На территории России сейчас зарегистрированы такие препараты, как ипилимумаб («Ервой») пембролизумаб («Китруда»), ниволумаб («Опдиво») и атезолизумаб («Тецентрик»). Однако они зарегистрированы не по всем показаниям, то есть не для всех видов опухолей, в отношении которых демонстрируют свою эффективность.
«В настоящее время лечение крайне дорогостоящее — сотни тысяч рублей за один флакон препарата. Ситуация осложняется еще и тем, что никто не может заранее знать, сколько нужно тому или иному пациенту, — объясняет Шило. — Препарата может потребоваться много. И пока на рынке есть только один производитель конкретной эффективной молекулы, он делает то же, что делает любой монополист, — извлекает из производства максимальную прибыль». В итоге препарат не назначается просто потому, что медицинскому учреждению не на что его купить.
Создатели препаратов должны скомпенсировать многолетние и многомиллиардные затраты на них. Основные затраты идут на клинические испытания таких препаратов и в меньшей степени — на их разработку на этапе чистой науки, подчеркивает Дмитрий Мадера. Само производство уже не столь дорого. Российские биотехнологические компании не обошли своим вниманием перспективные препараты. В том же BIOCAD один препарат уже проходит клинические испытания, а еще два к ним готовятся.
Пока мы наблюдаем лишь начало практического применения чек-пойнт терапии. В ближайшие десятилетия, а возможно, и годы, стоит ждать и новых лекарств для большего числа типов рака, и снижения их стоимости — многие капитальные расходы уже позади.
